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2024年06月17日

臨床試験とは

「臨床試験」についてNIHR（英国健康ケア研究所）は以下のように説明している。

臨床試験とは、特定の疾患またはそのリスクを有する患者を対象に、2つ以上の治療法を比較し、どちらがより効果的な治療法または予防であるかについて、質の高いエビデンスを得ることを目的とした研究プロジェクトである。臨床試験で調査される治療法は、医薬品、手技、装置、または他のタイプの治療介入である。臨床試験は、エビデンスに基づく診療のプロセスにおいて不可欠なものであり、医療従事者と患者の双方にとって治療決定の指針となるものである。臨床試験は、新医薬品がMHRAからライセンスを取得し、患者に新たな治療法として使用できるようになるまでの経路の重要な一部である。

臨床試験に参加するには？
臨床試験はNHS全体で幅広く実施されており、お住まいの地域のNHSトラストの研究開発部には、各病院で実施されているすべての臨床試験の記録がある。多くの臨床試験は、検索可能な国内および国際的なデータベースにも登録されており、特定の疾患や特定の治療法を用いた臨床試験を特定することができる。NIHR研究ネットワークデータベース、Clinical Trials.gov、 UK Clinical Trials Gateway、EudraCTなどである。

多くの臨床試験、特に新薬や複数の施設が関与する臨床試 験は、臨床試験ユニット（CTU）または開発業務受託機関 （Contract Research Organisation）によって監督されている。ある人が住む地域の登録CTUは、その地域で実施されている臨床試験に関する良い窓口にもなる。

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臨床試験の実施には何が必要か？
臨床試験は、様々な治療選択肢や予防戦略のうち、どれがより効果的であるか不確実な場合に検討されるべきである。

医学的、倫理的、財政的な理由から新しい臨床試験を実施することが決まったら、将来の意思決定の指針となる可能な限り質の高いエビデンスが得られるように、臨床試験をデザインする必要がある。臨床試験デザインは、臨床医、臨床試験方法論者、薬剤師、統計学者、医療経済学者など、多方面からの意見を取り入れた学際的な活動である。

臨床試験が計画された後、新薬、機器、技術の開発経路の一環として臨床試験に資金を提供する産業界、NIHRやMedical Research Councilのような研究助成団体、Cancer Research UKやBritish Heart Foundationのような慈善団体から、臨床試験実施に必要な資金を確保しなけれ ばならない。資金が確保された後は、研究倫理承認やNHS研究ガバナン ス承認など、必要なすべての許可を得なければならない。臨床試験を実施する際の法的責任に関するトレーニングは、各地域のNIHR臨床研究ネットワークが提供するGCP（Good Clinical Practice）コースで受けることができる。

自分の研究に臨床試験が適切かどうかどう判断するか？
臨床試験に着手する前に、新しい試験が本当に必要かどうかを確認することが重要です。既にどのような研究が行われているかを確認する必要がある。あなたが取り組みたい問題に答えるのに十分なエビデンスが得られそうな 既存の試験はあるか？NIHRは研究の無駄を省くことに全力を注いでおり、不当な重複試験は助成されにくい。

NIHRや他の研究助成機関は、すべての臨床試験は既存の研究エビデンスの体系的レビューから始めることを推奨しています。これにより、あなたの研究課題に答えるのに十分な質の高い研究エビデンスがすでにあることが明らかになるかもしれませんし（その場合は、新しい試験やプロジェクトを考える必要がある）、あなたの研究を正当化するための適切な情報を提供し、試験デザインの助けとなる可能性がある。

臨床試験が適切でない場合の選択肢は？
臨床試験は、研究を進め、新しい治療法の開発と評価を支援するために、必ずしも最も適切な選択肢とは限らない。臨床試験の実施可能性を評価するためのパイロット試験が必要になることがよくある。パイロットスタディにより、治験責任医師チームは、本格的な臨床試験を実施する際の困難性を判断することができ、また、実施される本格的な臨床試験におけるサンプルサイズの計算に役立てることができる。

臨床試験で用いるべき最も確実な評価項目が不明確な場合や、新しい治療法のメカニズムが確立されていない場合には、観察研究がより適切な選択肢となる。

臨床試験の現実的なタイムスケール
臨床試験をデザインし、詳細な臨床試験実施計画書を作成し、すべての許可を確保するために必要な時間は相当なもので、完了までに6〜12ヶ月かかる。臨床試験の実施に必要な時間は大きく異なり、必要なサンプルサイズ、参加者の募集頻度、試験参加者それぞれのフォローアップ期間によって異なる。

いくつのプロジェクトに参加すべきか？
臨床試験に初めて参加する場合は、まず1つの臨床試験に参加し、そのプロセスを詳しく理解することが最善である。

一般的にどのようなことに注意すべきか？
経験豊富なCTUや経験豊富な試験メソドロジストと協力することで、注意事項に陥る確率を減らすことができる。しかし、よくある落とし穴としては、試験開始前にプロトコールを作成し、すべての許可を確保するのにかかる時間を過小評価することが挙げられる。

適切な時間枠で参加者をリクルートできなかったことも、重大な落とし穴である。特定の患者グループがどの程度参加しやすいかを予測しすぎるリスクもあり、これは非現実的なマイルストーンの設定につながる可能性がある。

臨床試験を実施する際には、重篤な有害事象を注意深くモニタリングすることが不可欠である。このような事象が発生した場合、研究倫理委員会と独立したデータモニタリング委員会により検討され、評価中の介入が害を及ぼしている可能性がある場合、試験を早期に中止する権限を持つ。

以下の簡単なチェックリストは、臨床試験があなたの研究に適しているかどうかを判断するのに役立つであろう：

ステップ１：関連するシステマティックレビューが既に存在するかどうかを確認する。

既に存在し、臨床的不確実性が解消された場合は、中止；
既に存在し、不確実性が継続している場合は、システマティックレビューからの情報を正当化の一部として使用し、試験の計画と正当化を継続する；
既に存在するが、レビューが古い、または質が低い場合 - レビューの更新を検討する；
存在しないのであれば、システマティックレビューの実施を検討する。

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ステップ２：関連する臨床試験が存在するかどうかを確認する。

研究課題に対応する臨床試験がすでに存在するか；
ない場合は、引き続き臨床試験を計画し、正当化する。
あるが、臨床的質問にしっかりと答えるにはエビデンスが不十分な場合（例：結果が不確かな単一試験） - この情報を用いて、試験の必要性を正当化し、試験デザインに反映させる。
ある場合、最初のステップとしてシステマティックレビューの実施を検討する。
同じようなレビューや臨床試験があったとしても、それらが 異なる状況や設定であったり、少し異なる問題を扱っ ていたりする場合、あなたの臨床試験はまだ関連性があるかもしれない。

システマティックレビューや臨床試験を検索する際は、訓練を受けた情報専門家や医学図書館員の助けや助言を得ることが有用である。

検索に便利な場所
コクラン・ライブラリーやUniversity of York Centre for Reviews and Disseminationで、完了したシステマティック・レビューの例を見つけることができる。
進行中のシステマティック・レビューの例は、University of York PROSPEROで見つけることができ、進行中の臨床試験は、Be Part of Research、ISRCTN Registry、U.S. National Library of Medicine Clinical Trials、WHO International Clinical Trials Registry Platformでアクセスすることができる。

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デザイン、種類、計画
臨床試験にはどのような種類があるか？

臨床試験デザインには多くの種類があり、正確な種類は研究課題によって異なる。最適なデザインは、バイアスが最も少なく、研究課題に答える可能性が最も高いものである。例えば、調査中の介入がグループで実施される場合、クラスター無作為化試験を選択するのが最も適切かもしれない。また、慢性疾患の治療薬を試験する場合は、個別無作為化計画を検討する方がよい。臨床試験の「段階」を考える場合、臨床試験で最も一般的な段階は、第２段階試験、フィージビリティ試験、パイロット試験、有効性/有効性の第３段階試験である。

段階は通常１から５段階を指す。

１= 人による最初の臨床試験
２= 概念実証/有効性
３ー５= 有効性
パイロット試験またはフィージビリティ試験は、どの段階の試験でも実施可能である。

詳細は以下を参照：
What is a pilot or feasibility study? A review of current practice and editorial policy. Arain M, Campbell MJ, Cooper CL, Lancaster GA. BMC Medical Research Methodology 2010, 10:67. doi:10.1186/1471-2288-10-67

Defining Feasibility and Pilot Studies in Preparation for Randomised Controlled Trials: Development of a Conceptual Framework. Eldridge SM, Lancaster GA, Campbell MJ, Thabane L, Hopewell S, Coleman CL, Bond CM. PLoS ONE 2016, 11(3): e0150205.


試験デザインは、チームが研究課題に答える能力を最適化するために、様々な側面が盛り込まれる。この用語は、すべての方法論的側面と患者パスウェイを含む、試験デザインとその実施方法のすべての側面を指すことがある。

試験で一般的に用いられるデザインは以下の通りである：

並行群間比較試験：群または個人を2つの介入（AまたはB）のいずれかに無作為に割り付け、最終エンドポイント（あらかじめ指定した時点における、指定した主要アウトカムの差を比較するか、ベースラインと追跡期間中の疾患の重症度を比較する）のアウトカムを比較する。

ファクトリアル試験：群または個人を、単一の治療（AまたはB）、または複数の治療（AとB）の組み合わせに無作為に割り付けたもの。このデザインでは、一度に2つまたは3つの質問に答えることができ（例：治療Aは治療Bより有効か／治療の組み合わせは単一の治療Aより優れているかなど）、潜在的な相互作用を考慮することができる。

クロスオーバー試験：群または個人を2つの治療法（AまたはB）のいずれかに無作為に割り付け、その後洗浄期間（必ずしも必要ではない）を置き、治療法（BまたはA）を切り替える。クロスオーバー試験は慢性疾患の試験でのみ可能。他の疾患でも実施されているが、それが有用かどうかは定まっていない。

以上が簡単な概要であるが、これが試験デザインにおいて考慮すべき全てであると考えるべきではない。
詳細はNIHR Clinical trials toolkitを参照。

どのデザインを選べばいいのか？何を考慮する必要があるか？
試験のデザインや方法について専門的な知識や経験のある人に相談し、あなたの試験のデザインを手助けしてもらうことが重要。

CTUが関与している場合は、あなたをサポートする専門家がいる。そうでない場合は、監督者または指導者のチームに試験デザインの経験や専門知識を持つ人を含めるべきである。試験統計学者は、試験の計画や設計を助けてくれる非常に重要な協力者である。

最適なデザインを選択したら、そのデザインでバイアスが導入される可能性のある全ての方法を検討する。

臨床試験デザインにおけるバイアスの可能性を最小化するには？
可能性のあるバイアスをそれぞれ検討し、適切なアプローチ／デザインを実施する必要があります。例えば、リクルート方法（独立した研究者／臨床医によるリクルートなど）による参加バイアスの低減などが挙げられます。コクランハンドブックはシステマティックレビュー担当者によく使用されるリソースである。

臨床試験を実施することが適切でない／実施不可能な状況で使用できる研究デザインはあるか？
臨床試験は制限的なものではなく、最も複雑な介入であっても、多くの革新的なアプローチや試験デザインが可能。

多施設試験の利点と欠点
多施設共同試験は、結果を集団に対してより一般化できる。また、リクルート能力も向上する。多施設共同試験は、単一施設での試験とは異なるスキルや専門知識を必要とし、実施するのがより困難であることが多い。

NIHRの研修生やフェローは多施設共同試験を指導できるか？
NIHRの観点からは、研修生が多施設共同試験を主導することは可能であり、臨床試験に関する適切な経験と周囲の適切なサポートがあれば、そうすることが研修や能力開発にとって非常に有益である可能性がある。大規模な多施設共同試験と小規模な多施設共同試験があることに留意する。

研修生が臨床試験で果たす役割やその規模と範囲については、その臨床試験が含まれる研究研修賞の範囲と個人の経験と専門性を念頭に置き、指導医やメンターと話し合って決定すべきである。例えば、臨床試験の経験が豊富なシニアフェローシップ保持者 は、多施設共同試験を指導するのに適しているかもしれないが、臨床 試験の経験が乏しい博士号レベルのフェローは、小規模な試験や実 施可能性試験に重点を置く可能性が高い。

方法論
試験で得られたデータを分析する場合、どこに相談すればよいか？
解析計画は通常、試験チームの意見を取り入れながら試験統計家が作成し、データ解析も同様に試験統計家が行う。これは、試験を通して試験介入に対する確実な盲検化を確保するためでもある。しかし、臨床試験がより高度な学位の一部を構成する場合、特にパイロット試験やフィージビリティ試験が実施される場合、博士課程の学生がデータ解析に関与することは非常に適している。

インプットのレベルは、申請するフェローシップのレベルや、制度上要請できる内容によって異なる。この分野の専門知識がない限り、フェローが独力で行うことは推奨されない。ほとんどの申請が試験的研究またはフィージビリティ・スタディであることを考えると、ほとんどの研修生は記述分析にしか目を向けないだろう。

検出力の計算方法など、統計的な支援はどこで受けられるか？
助成金申請前の段階では、共同研究先の臨床試験ユニットまたは研究支援サービスのいずれかにサポートを求めることができる。

臨床試験のデータを解釈する際、何に注意すべきか？
解析計画書（設定期間中に作成されるべきもの）には、データをどのように解析するかを明確に示し、有効性／有効性の尺度を明記する必要がある。解析計画の作成には統計学者との協力が不可欠である。分析が完了したら、データの解釈にはすべての利害関係者を含む全試験チームが関与すべきである。患者や一般市民が参加するグループを関与させることで、データの解釈において患者の視点を確保することができる。

医療統計解析使いこなし実践ガイド〜臨床研究で迷わないQ&A

参照
https://www.nihr.ac.uk/documents/clinical-trials-guide/20595

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